| ДИАТЕСТ
НА ПОРОГЕ НОВЫХ ПРОРЫВОВ В ПРЕДУПРЕЖДЕНИИ И ЛЕЧЕНИИ
СД — 2
История изучения патогенеза сахарного диабета типа 2 драматична:
уже долгие годы ученые спорят о том, какой из факторов - возникновение
резистентности к инсулину или недостаточность функции бета - клеток
- наиболее важен в развитии заболевания, какой феномен возникает
раньше, как "соединить" теорию с лекарственными препаратами…
И серьезными прорывами в подходах к предупреждению и лечению второго
типа мы обязаны масштабным научным исследованиям. О двух из них
- DREAM и ADOPT, продолжающихся в настоящее время при поддержке
английской компании "ГлаксоСмитКляйн" (GSK), пойдет речь
ниже.
Но вначале давайте обратимся к определению СД типа 2, которое дает
профессор Александр Аметов (РМАПО):
- В течение длительного времени существовало ошибочное мнение о
втором типе, будто это более легкая форма диабета и нет необходимости
ставить более жесткие цели терапии, будто осложнения могут как и
не возникать, так и быть неизбежными, а ожирение лучше всего игнорировать
по причине невозможности сделать с ним что-либо. Сейчас уже не возникает
сомнения, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем гетерогенном
заболевании, которое связано с развитием микро- и макрососудистых
осложнений и характеризуется наличием двух фундаментальных дефектов
— нарушенной функцией бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентностью.
Что касается риска возникновения диабета типа 2, то здесь уместно
привести высказывание американского диабетолога Канна: если каждый
житель нашей планеты будет жить до 80 лет, то число пациентов со
вторым типом составит до 20% в общей популяции. Представляете, каждый
пятый — болен диабетом?! Правда, это лишь предположение…
НУЖНА ОПТИМАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ
А теперь самое время вспомнить, так сказать, "классику жанра"
— знаменитое международное исследование UKPDS с участием более 10
тысяч пациентов с СД типа 2, завершенное к концу минувшего столетия.
Известно, хроническая гипергликемия, даже бессимптомная, ведет к
поражению тканей и ассоциируется с микро- и макрососудистой патологией.
В результате пациенты со вторым типом — по сравнению с людьми без
диабета — имеют риск сердечно-сосудистых заболеваний в 2-4 раза
выше, ампутации нижних конечностей — в 25 раз выше; именно диабет
— лидирующая причина слепоты в работоспособном возрасте.
Исследование UKPDS показало, что снижение уровня гликированного
гемоглобина — главного показателя компенсации диабета — лишь на
1% приводит к сокращению микрососудистых осложнений на …37%! То
есть была установлена первостепенная важность контроля гликемии.
Но также был выявлен следующий безотрадный факт: оказывается, ни
один из доступных на момент исследования препаратов, в том числе
метформин, сульфонилмочевина или инсулин, не могли обеспечить длительного
снижения уровня глюкозы крови, если они применялись в качестве монотерапии.
Количество пациентов, у которых держался целевой уровень HbA1с <7%,
существенно снизилось в течение многолетнего наблюдения. Прогрессивное
ухудшение контроля было таковым, что после 3 лет наблюдения только
у половины больных удавалось поддерживать целевые уровни, а через
9 лет — их число сократилось до 25 %.
И сегодня, несмотря на совершенствование методов терапии, неспособность
добиться целевых уровней гликемии и поддерживать их у большинства
пациентов остается одной из важнейших клинических проблем для врачей-специалистов.
Учитывая стремительную распространенность СД типа 2 в мире, в повестке
дня безотлагательно стоит вопрос о разработке оптимальной стратегии
длительного контроля гликемии, чтобы предотвращать прогрессирование
заболевания и появление тяжелых осложнений.
Новые научные данные свидетельствуют о том, что группа лекарственных
препаратов, называемых глитазонами или сенситайзерами, способна
оказывать позитивное влияние как на резистентность к инсулину, так
и на маркеры состояния бета-клеток и, соответственно, влиять на
прогресс заболевания. И в этом плане оба исследования — DREAM и
ADOPT — призваны улучшить терапевтическую стратегию, что, безусловно,
отразится на клиническом ведении пациентов с СД типа 2.
ЧТО ПРИВОДИТ К УТРАТЕ КОНТРОЛЯ
Чтобы понять, как "улучшить терапевтическую стратегию",
давайте запасемся терпением и предпримем небольшой научный экскурс.
Итак, как же резистентность к инсулину и поражение бета-клеток,
а также взаимодействие этих факторов приводят к развитию диабета
типа 2?
У здоровых людей инсулин регулирует три ключевых процесса: захват
глюкозы из крови в ткани-мишени (мышечная и жировая ткани), высвобождение
эндогенной глюкозы из печени и образование свободных жирных кислот
из жировой ткани посредством липолиза. Высвобождение инсулина из
бета-клеток в поджелудочной железе регулируется системой, поддерживающей
его секрецию пропорционально уровню гликемии.
Однако у людей с ожирением или избыточным весом основные ткани становятся
резистентными к действию инсулина, и данный баланс нарушается. Ожирение,
особенно висцеральное, ассоциируется с ухудшением секреции ключевых
молекул из жировых клеток (адипоцитов), которые вовлечены в передачу
инсулинового сигнала к инсулиночувствительным тканям.
По мере возрастания резистентности к инсулину бета-клетки стараются
повышать количество секретируемого инсулина, что приводит к гиперинсулинемии.
Если бета-клетки здоровы, компенсаторная гиперинсулинемия может
успешно поддерживать глюкозу на уровне нормы в течение десятилетий.
Но у некоторых лиц бета-клетки — в результате сочетания генетических
и окружающих факторов — постепенно перестают поддерживать гиперинсулинемию
и пик "сахаров" доходит до уровня, достаточного для развития
диабета типа 2.
Гипергликемия, даже умеренная, наблюдающаяся еще до развития диабета,
может приводить к поврежлению бета-клеток за счет процесса, известного
под названием глюкозотоксичность. Второй феномен — липотоксичность,
или длительное повышение уровня свободных жирных кислот — также
приводит к поражению бета-клеток.
Следует знать, что инсулинорезистентность провоцирует изменения,
которые наблюдаются до начала гипергликемии, и ее уровень достигает
максимальных значений на относительно ранних стадиях прогрессирования
заболевания. Поражение бета-клеток также играет роль на ранних стадиях
патогенеза диабета типа 2, причем эти патологические изменения вначале
протекают длительно, а затем демонстрируют быстрый прогресс, и уровни
эндогенного инсулина значительно снижаются. Данные некоторых исследований
заставляют предполагать, что дисфункция бета-клеток предшествует
развитию диабета вплоть до 15 лет.
ТРИ ДЕФЕКТА БЕТА-КЛЕТОК
Однако в то время, как инсулинорезистентность является безусловным
фактором риска для прогресса диабета, здоровые бета-клетки могут
компенсировать резистентность повышением продукции инсулина с тем,
чтобы поддерживать нормогликемию. Что касается прогресса СД второго
типа, то причиной прекращения компенсаторной гиперинсулинемии является
значительная потеря бета-клеток, продуцирующих инсулин, а это влечет
за собой, по крайней мере, три серьезных дефекта.
Во-первых, — это изменения в способности бета-клеток остро отвечать
на стимуляцию глюкозой. Если у здоровых людей выделяют две фазы
секреции инсулина, то у людей с инсулинорезистентностью или пациентов
с СД типа 2 первая фаза ответа, которая начинается в течение первых
10 минут после стимуляции глюкозой, нарушена.
Во-вторых, нарушение образования инсулина. Предшественник инсулина,
проинсулин, образуется в бета-клетках таким образом, чтобы производить
одинаковые количества инсулина и C-пептида. Однако у пациентов с
СД типа 2 выявляется относительно высокое соотношение проинсулина
к инсулину, что, в свою очередь, отражается на качестве и количестве
продуцируемого инсулина.
Наконец, изменения бета-клеточной массы. Общая бета-клеточная масса
— результат воздействия двух факторов: это, с одной стороны, количество
клеток, которое обусловлено балансом между их неогенезом, то есть
образованием, и апоптозом — гибелью; с другой стороны, экспансия
и уменьшение размеров бета-клеток. Вполне возможно, считают ученые,
потеря "пластичности" бета-клеток может провоцировать
развитие диабета типа 2 у этих лиц.
Принимая во внимание всё вышеизложенное, очевидно, что такие маркеры
прогрессирования заболевания, как длительность контроля гликемии
и состояние бета-клеток, обладают высокой клинической значимостью
и потому являются важными инструментами клинических исследований
СД типа 2.
ЧТО МОГУТ ГЛИТАЗОНЫ
Теперь получено много данных, указывающих на то, что глитазоны,
которые действуют на уровне патофизиологии заболевания, способны
не только компенсировать углеводный обмен, но и создать условия
для блокирования механизмов образования макро- и микроангиопатий
при диабете типа 2. Более того, их применение, как показывает ряд
проведенных исследований, может отдалить или предупредить переход
стадии нарушенной толерантности к глюкозе, то есть стадии предиабета,
в СД типа 2.
Глитазоны оказывают воздействие на инсулинорезистентность, обеспечивая
стойкий контроль гликемии и потенциально сокращая глюкотоксичность.
Одновременно происходит уменьшение уровня циркулирующих свободных
жирных кислот, что ослабляет последствия липотоксичности. В целом,
эти эффекты снижат нагрузку на поджелудочную железу, обладая защитным
действием в отношении бета-клеток.
Важно отметить, что глитазоны позитивно влияют на показатели здоровья
бета-клеток. Так, по данным клинических исследований, 26-недельная
монотерапия росиглитазоном (препарат Авандия) приводит к улучшению
их функционального состояния на 60%. Исследования показали, что
росиглитазон оказывает прямой защитный эффект на бета-клетки, а
также уменьшает потребность в усиленной продукции инсулина бета-клетками.
ДАННЫЕ DREAM И ADOPT
Пока оба эти исследования еще не завершены, представим их читателю
в общих чертах.
В исследовании DREAM оценивается возможность росиглитазона (в качестве
монотерапии или в комбинации с ингибитором АПФ — рамиприлом) замедлять
прогрессирование или предотвращать развитие диабета типа 2. В нем
участвуют примерно 5300 человек с нарушенной толерантностью к глюкозе
или нарушением уровня гликемии натощак.
Это самое крупное исследование по профилактике "диабета пожилых".
В его рамках изучается влияние данного метода терапии на первичные
параметры эффективности — переход стадии предиабета в диабет или
смерть от любых причин. Вторичные конечные точки включают оценку
изменения функций бета-клеток и инсулинорезистентности, нормализацию
толерантности к глюкозе и уровней глюкозы натощак, а также частоту
одного или более сердечно-сосудистых или почечных осложнений.
ADOPT — первое длительное исследование по сравнению долгосрочных
эффектов росиглитазона с метформином и сульфонилмочевиной в качестве
монотерапии на контроль гликемии и прогресс заболевания. Впервые
после эпохи UKPDS, когда глитазоны были еще недоступны для применения,
оно поможет установить новые стандарты ведения пациентов с СД типа
2.
Являясь масштабным международным исследованием по сравнению трех
основных классов пероральных сахароснижающих препаратов, ADOPT вызывает
большой интерес в медицинском мире. В него включено 4300 пациентов
из Северной Америки, Канады и Европы. После 4-недельного начального
периода run-in (диета и физические упражнения) участники с гликемией
натощак 7-10 ммоль/л были рандомизированы в группы росиглитазона,
глибенкламида или метформина на 4 года.
Ставилась задача добиться целевых уровней контроля, согласно рекомендациям
ADA, с титрованием дозы в случае его отсутствия (гликемия натощак
> 7,8 ммоль/л) до максимальной дозы — 8 мг/день росиглитазона,
15 мг/день глибенкламида или 2 г/день метформина. Первичный исход
исследования — время наступления отсутствия ответа на монотерапию
на максимальной дозе; вторичный исход — изменения гликемического
контроля, состояния и функций бета-клеток и чувствительности к инсулину;
другие параметры — это изменения, связанные с началом или риском
осложнений.
Результаты исследований DREAM и ADOPT должны сыграть важную роль
в развитии современных терапевтических подходов к СД типа 2, а также
помочь врачам в принятии практических решений. Ожидается, что эти
данные станут доступны к концу текущего года, и наша газета обязательно
проинформирует о них своих читателей.
|
