ДИАГНОЗ

РАННЕЕ НАЗНАЧЕНИЕ ИНСУЛИНА ПРИ СД ТИПА 2: РЕАЛЬНЫЙ ШАНС ИЗБЕЖАТЬ ОСЛОЖНЕНИЙ

Хорошо известно, что СД типа 2 - хроническое заболевание с прогрессирующим течением: нарушение нормальной секреции инсулина b - клетками поджелудочной железы начинается в среднем за 10 лет до момента постановки диагноза, и в дальнейшем скорость снижения секреции инсулина составляет примерно 6% в год, то есть к моменту диагностики заболевания нормально функционируют обычно около 50% bклеток.

Уже через три года после установления диагноза СД типа 2, согласно данным UKPDS, только 45% пациентов, получавших монотерапию пероральными сахароснижающими препаратами, имели уровень HbA1с < 7%; через девять лет доля компенсированных больных в этой группе не превышала 20%. Комбинация ПССП также позволила поддерживать нормогликемию лишь в течение нескольких лет. Учитывая уже имеющееся в момент выявления диабета снижение секреции инсулина, раннее добавление инсулина к терапии ПССП с целью компенсации функции b-клеток является логичным терапевтическим подходом для достижения оптимального контроля.
Однако в реальной клинической практике между установлением диагноза СД типа 2 и началом инсулинотерапии проходит более 15 лет: в течение этого времени терапия меняется от немедикаментозной до комбинации двух-трех ПССП, а у пациентов развиваются поздние осложнения в связи с неудовлетворительным гликемическим контролем.
Причин, лимитирующих начало и адекватность инсулинотерапии, немало как у врачей, так и у пациентов. Так, последние склонны отказываться от инсулинотерапии в связи с боязнью гипогликемий, инъекций инсулина, а также потому, что считают такое лечение сложным и ограничивающим их повседневную жизнь. Практически половина врачей считают, что назначение пациентам инсулина увеличит у них частоту гипогликемий; кроме того, инсулинотерапия требует проведения дополнительного обучения, на что у большинства врачей нет времени или желания.
Одним словом, до недавнего времени многочисленные руководства по ведению пациентов с СД типа 2 предлагали различные схемы сахароснижающей терапии, единодушно сходясь в одном: инсулинотерапия всегда откладывалась «на потом». С целью стандартизации оказания медицинской помощи совместно АDА и ЕАSD в 2006 году был создан алгоритм лечения СД типа 2, в котором основанием для назначения или изменения сахароснижающей терапии является увеличение уровня HbA1с >7%.

ОТ ЭТАПА ПЕРВОГО КО ВТОРОМУ…

Итак, согласно Консенсусу, одновременно с модификацией образа жизни при установлении диагноза СД типа 2 целесообразно сразу начинать терапию метформином, дозу которого в течение 1-2 месяцев следует титровать с учетом переносимости до максимально эффективной. При неэффективности терапевтических мероприятий первого этапа, что проявляется сохранением в течение 2-3 месяцев уровня HbA1с >7%, рекомендован переход к следующему этапу — интенсификации сахароснижающей терапии.
На втором этапе к терапии могут быть добавлены базальный инсулин, препарат сульфонилмочевины или тиазолидиндион. При этом выбор препарата в определенной степени зависит от уровня HbA1с: если он превышает 8,5%, то целесообразно использовать инсулин как наиболее эффективный сахароснижающий препарат. Таким образом, впервые в истории диабетологии назначение инсулина является уже следующим этапом лечения СД типа 2 после модификации образа жизни и назначения метформина, становясь на один уровень с производными сульфонилмочевины и тиазолидиндионами.
Инициация инсулинотерапии путем добавления к одному ПССП именно базального инсулина, несомненно, оправдана с точки зрения патогенеза СД типа 2: инсулин является самым мощным ингибитором глюконеогенеза в печени, и поэтому экзогенное введение базального инсулина в адекватной дозе способствует поддержанию нормогликемии натощак, что, в свою очередь, способствует снижению общего уровня постпрандиальной и постабсорбтивной гликемии в течение дня.
В исследовании INSIGHT (2006) убедительно продемонстрировано, что добавление базального аналога инсулина к ПССП у пациентов с СД типа 2 более эффективно, чем дальнейшее увеличение доз уже принимаемых пероральных препаратов. Комбинация инсулина гларгина (Лантус) с ПССП на 24% эффективнее снижала уровень HbA1c по сравнению с терапией только пероральными препаратами без риска развития гипогликемии. А целевого уровня HbA1c < 7% достигли на 32% больше пациентов, получающих Лантус в комбинации с ПССП, по сравнению с пациентами, получающими терапию только пероральными препаратами.
Стоит отметить, что почти 2/3 пациентов, получавших Лантус в сочетании с ПССП, достигли целевого уровня гликемии уже в течение первых 8 недель терапии. С клинической точки зрения чрезвычайно важно, что комбинация Лантуса с ПССП была так же безопасна, как монотерапия ПССП: в конце исследования группы не отличались между собой по частоте развития гипогликемий (48,5% и 42,2%). И еще один важный момент: удовлетворенность лечением по шкале DTSQ на 18% была выше у пациентов, получавших инсулин гларгин в сочетании с ПССП, по сравнению с пациентами, получавшими ПССП.
Таким образом, на вопрос, стоявший перед диабетологами в ХХ веке — назначать ли в принципе инсулин пациентам с СД типа 2, учитывая имеющуюся у этих больных гиперинсулинемию, — в настоящее время дан утвердительный ответ. Более того, в алгоритме определен срок ее начала: инсулин может быть назначен уже через 2-3 месяца после установления диагноза, если неэффективен первый этап лечения.

О ПРЕИМУЩЕСТВАХ АНАЛОГОВ

В настоящее время перед диабетологами стоит другой вопрос: что предпочесть для инициации инсулинотерапии — хорошо известный НПХ-инсулин или относительно новый аналог инсулина длительного действия — Лантус?
Одинаковая эффективность комбинации Лантуса и НПХ-инсулина с ПССП была показана в уже ставшем классикой исследовании Treat-To-Target («Лечение до цели»): в обеих группах удалось добиться хорошего контроля гликемии (уровень глюкозы плазмы натощак у пациентов, получавших Лантус и НПХ-инсулин, составил в среднем 6,5 ммоль/л и 6,7 ммоль/л соответственно, а уровень HbA1c — 6,96 и 6,97%). Целевого уровня HbA1с удалось достичь почти у 60% пациентов в обеих группах. Однако применение Лантуса отличалось меньшей вариабельностью гликемии в течение суток и значительно реже сопровождалось развитием клинически явной гипогликемии и, что особенно важно с точки зрения безопасности терапии, ночной гипогликемии (снижение риска составило 42-48%).
Такие же результаты — сходная с НПХ-инсулином эффективность Лантуса для достижения нормогликемии при более высоком уровне безопасности — были получены в исследованиях, проведенных в азиатской (Pan и соавт., 2007) и латиноамериканской (Eliaschewitz и соавт., 2006) популяциях больных СД типа 2. И если, как было отмечено выше, риск гипогликемий как для врачей, так и для пациентов является одним из основных факторов, лимитирующих своевременное назначение инсулина, то Лантус позволяет если не преодолеть полностью, то, по крайней мере, снизить этот барьер на пути к достижению адекватного контроля.
Результаты последних двух исследований значимы еще и тем, что данные, полученные при применении Лантуса в европейской популяции, закономерно воспроизводятся в разных этнических группах, что не может не представлять интереса для российских эндокринологов и пациентов — граждан многонационального государства.

ЕСТЬ АЛГОРИТМЫ ТИТРАЦИИ!

Впервые алгоритм титрации базального инсулина под руководством врачей был применен в исследовании Treat-To-Target, что привело к достижению целевого уровня гликемии практически у 2/3 пациентов. В исследовании LANMET не только была показана эффективность и безопасность добавления Лантуса к метформину у пациентов с СД типа 2 и избыточной массой тела или ожирением, но и продемонстрирована возможность успешного вовлечения пациентов в процесс лечения: изменение дозы Лантуса осуществлялось пациентами самостоятельно с учетом результатов самоконтроля.
В исследовании ATLANTIS проводили сравнение обоих алгоритмов: титрации инсулина под руководством врача на каждом визите 1 раз в неделю и самостоятельной титрации инсулина пациентом каждые 3 дня. При использовании обоих алгоритмов частота тяжелых гипогликемий была низкой и не отличалась в обеих группах, при этом достоверно большего снижения HbA1c и гликемии натощак достигли пациенты, изменявшие дозу Лантуса самостоятельно. Эти данные в сочетании с высоким уровнем приверженности лечению (97,4%) подтвердили простоту предложенного алгоритма для пациентов.
В настоящее время алгоритм титрации Лантуса широко внедрен в клиническую практику, что позволяет начинать инсулинотерапию не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях, а в дальнейшем вовлекать пациента в процесс титрации дозы, тем самым, с одной стороны, перераспределяя ответственность за успех лечения, а с другой — уменьшая постоянно возрастающую нагрузку на врачей.
И, наконец, целесообразно учитывать и экономические аспекты применения Лантуса, поскольку СД типа 2 с его растущей в геометрической прогрессии распространенностью в мире ложится тяжелым бременем на экономику даже промышленно развитых стран. В исследовании Grima c соавт. (2007) терапия Лантусом привела к большему увеличению как продолжительности жизни, так и качественно прожитых лет жизни у больных СД типа 2, чем терапия НПХ-инсулином. Эти результаты свидетельствуют о высокой экономической эффективности применения Лантуса в комплексной терапии СД типа 2, поскольку позволяют уменьшить как прямые, так и непрямые затраты на ведение этих пациентов.
Таким образом, в настоящее время Лантус — это единственный аналог инсулина пролонгированного действия, однократное введение которого обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24 часов. По сравнению с препаратами человеческого инсулина среднего и длительного действия Лантус имеет беспиковый и более длительный профиль действия: это позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает вариабельность концентраций глюкозы в течение суток и риск развития гипогликемий. Кроме того, суточный профиль действия этого аналога позволяет сократить количество инъекций до 1 раза в сутки, что улучшает качество жизни больных, а простой и понятный алгоритм титрации облегчает инициацию инсулинотерапии и для врача, и для пациента.

НА ТРЕТЬЕМ ЭТАПЕ: ПЛЮС АПИДРА

Переход к третьему этапу терапии осуществляют, если модификация образа жизни, назначение метформина и второго сахароснижающего препарата (базального инсулина, в том числе) не привели к снижению гликемии до целевых значений. Здесь возможно назначение третьего ПССП, однако этот подход ассоциируется с более высокими затратами и менее эффективен, чем присоединение инсулина или интенсификация инсулинотерапии.
Monnier и соавт. показали, что гипергликемия натощак вносит больший вклад в среднесуточную гликемию и уровень HbA1c у пациентов с неудовлетворительной компенсацией, в то время как при приближении к целевому уровню HbA1c большую роль начинает играть постпрандиальная гипергликемия.
Таким образом, если добавление базального инсулина, его адекватная титрация и, как результат, достижение нормогликемии натощак не привели к снижению HbA1c до целевого уровня, следует интенсифицировать инсулинотерапию: это предполагает назначение инъекций инсулина ультракороткого или короткого действия перед основными приемами пищи с целью уменьшения постпрандиальной гипергликемии.
Однако для большинства пациентов резкий переход от комбинации ПССП с базальным инсулином к базис-болюсной схеме может оказаться достаточно сложным. В этом случае такой переход можно начинать постепенно, добавив инъекцию инсулина короткого действия перед тем приемом пищи, который вызывает максимальный постпрандиальный подъем гликемии. В данном случае это выясняется эмпирически у каждого пациента, поскольку во многом зависит от пищевых привычек и распорядка дня. В дальнейшем, при неэффективности введения инсулина короткого действия перед одним приемом пищи, к терапии добавляется введение инсулина короткого действия перед вторым, а затем третьим приемом пищи. В последнем случае секретагоги инсулина (препараты сульфонилмочевины или глиниды) следует отменить.
Как и в ситуации с пролонгированными инсулинами, перед врачами в настоящее время стоит проблема выбора между хорошо известным короткодействующим человеческим инсулином (КЧИ) и аналогами инсулина ультракороткого действия, последним из которых в клиническую практику вошел инсулин глулизин (Апидра).
Преимущества Апидры перед КЧИ были подтверждены в исследовании Dailey с соавт. (2004), включавшем 876 пациентов с СД типа 2, одной половине из которых в качестве прандиального инсулина был назначен инсулин глулизин, а другой — КЧИ (в обеих группах исходный уровень HbA1c составлял около 7,5%). В качестве базального инсулина пациенты обеих групп получали НПХ-инсулин.
Базально-болюсная терапия Апидрой и НПХ-инсулином привела к более выраженному снижению уровня HbA1c по сравнению с терапией КЧИ и НПХ-инсулином: на 0,46% и 0,30% соответственно. Также у пациентов, получавших Апидру, уровень гликемии через 2 часа после завтрака и после ужина был статистически значимо ниже, чем у пациентов, получавших КЧИ. При этом увеличения риска развития гипогликемии и дополнительной прибавки массы тела выявлено не было. Таким образом, применение Апидры в сочетании с НПХ-инсулином привело к улучшению контроля гликемии у больных СД типа 2 по сравнению с инъекциями КЧИ.
Интересные и значимые с клинической точки зрения результаты были получены в ходе рандомизированного мультицентрового 24-недельного исследования СНО (М. Bergenstal c соавт., 2006). В него было включено 273 пациента с СД типа 2, декомпенсированные на 2-х и более инъекциях инсулина. Исходно HbA1c составил 8,1%. Все пациенты были переведены на терапию Лантусом (в одну инъекцию), который титровали по гликемии натощак (меньше 5,2 ммоль/л), и Апидрой перед приемами пищи с целью достигнуть 5,5 ммоль/л перед обедом/ужином и 7,1 ммоль/л перед сном. Все пациенты получали метформин. После включения в исследование пациенты были рандомизированы на две группы. В 1-ой группе пациенты могли изменять дозу Апидры в зависимости от количества хлебных единиц (гибкий режим), во 2-ой группе пациенты использовали стандартный режим титрации инсулина глулизин. К концу исследования в обеих группах отмечено значительное снижение уровня HbA1c (1,59% и -1,46% соответственно). Большинство пациентов в каждой группе достигло целевого уровня HbA1c < 7,0%.
Таким образом, Лантус и Апидра являются оптимальной комбинацией для базис-болюсной терапии, позволяя достичь целевой уровень гликемии у большинства пациентов.
В заключение еще раз подчеркнем стержневую мысль: благодаря совместному Консенсусу АDА и ЕАSD мы имеем реальный алгоритм действий, позволяющий своевременно назначать и интенсифицировать сахароснижающую терапию больным СД типа 2, причем применение инсулина целесообразно начинать как можно раньше при неэффективности терапии одним ПССП — для достижения целевого значения НbА1с < 7% и предупреждения развития поздних осложнений диабета.

К.м.н. Ирина Глинкина (кафедра эндокринологии ФПНПК ММА им. И.М. Сеченова)
Д.м.н., профессор Марина Шестакова, директор Института диабета ЭНЦ Росмедтехнологий