ДИАПРОЕКТ

ADVANCE — ЗНАЧИТ ПРОРЫВ!

Как бы с годами не менялась медицинская помощь к лучшему, увы, по - прежнему основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД типа 2 остаются сердечно - сосудистые заболевания. Учитывая столь драматическую ситуацию в мире, становится понятным, почему практически ежегодно инициируются все новые международные исследования, ставящие целью предупредить развитие или остановить прогрессирование осложнений диабета. И впервые за время, прошедшее с представления революционного исследования UKPDS, вниманию медицинского сообщества представляются результаты аналогичного по масштабу и значимости исследования - исследования ADVANCE.

Хорошо известны базовые факторы, провоцирующие при диабете типа 2 риск сердечно-сосудистых осложнений. Это качество контроля углеводного обмена, артериальная гипертония (АГ), липидный спектр плазмы крови и сопутствующая почечная патология. Вместе с тем, как утверждает доказательная медицина (результаты исследования STENO-2), применение активной гипотензивной терапии с целью достижения уровня АД < 130/80 мм рт.ст., сахароснижающей терапии до уровня НbA1c < 6,5%, гиполипидемической терапии до достижения уровня общего холестерина < 4,5 ммоль/л и триглицеридов < 1,7 ммоль/л, наряду с назначением аспирина, позволяет снизить у больных СД риск сердечно-сосудистых осложнений более чем на 50%.

ЧЕМ МЕНЬШЕ УРОВЕНЬ АД,
ТЕМ НИЖЕ РИСК

В настоящее время окончательно установлено, что высокий уровень артериального давления (АД) — это наиболее опасный фактор риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных диабетом. Характерно, что артериальная гипертензия, как свидетельствуют эпидемиологические исследования MRFIT и PROCAM, увеличивает у больных диабетом риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в большей степени, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. При сочетании у пациента СД и артериальной гипертензии (АГ) риск развития ишемической болезни сердца повышается в 2-4 раза, инсульта — в 2-3 раза, полной потери зрения — в 10-25 раз, уремии — в 15-20 раз, гангрены нижних конечностей — в 20 раз.
Доказано, что чем меньше уровень АД, тем ниже у больных СД риск развития сосудистых осложнений. Однако пока еще не установлено, каков же пороговый уровень АД, ниже которого не происходило бы дальнейшего снижения риска осложнений.
Согласно современным рекомендациям, целевые уровни АД у больных диабетом (<130/80 мм рт.ст.) должны быть ниже, чем у лиц без диабета (<140/90 мм рт.ст.). Для пациентов с диабетической нефропатией следует стремиться к еще более низким цифрам АД, при условии хорошей переносимости терапии. Практически все основные классы антигипертензивных препаратов доказали свою эффективность в плане снижения риска инсульта и ишемической болезни сердца у лиц с СД и АГ.
В исследовании UKPDS снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 24% было достигнуто при тщательном контроле АД с использованием препаратов ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов. В последнее время проводятся клинические испытания и мета-анализы, где различные классы антигипертензивных средств сравниваются друг с другом. Наиболее убедительные доказательства эффективности получены для препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), особенно при лечении гипертензии у больных диабетом с максимально высоким риском ССЗ.
Однако, по данным многочисленных регистров, у большинства пациентов с СД целевые уровни артериального давления, к сожалению, так и не достигаются. В частности, по данным Российского исследования АРГУС, контроль АД у пожилых больных с АГ и СД в реальной практике российских врачей не превышает 1% .
Абсолютное большинство исследований показали, что достичь целевого уровня давления на монотерапии не представляется возможным. Такая задача под силу лишь комбинированной терапии. В чем же ее преимущества? Дело в том, что комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько механизмов развития АГ, что делает ее более эффективной; позволяет использовать меньшие дозы назначаемых препаратов без ущерба для эффекта; наконец, некоторые сочетания препаратов устраняют или ослабляют побочные эффекты отдельно взятых компонентов.
В лечении сосудистых осложнений СД, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности, в лечении артериальной гипертонии и профилактике атеросклероза при сахарном диабете на первый план выходят препараты, блокирующие РААС, а именно ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты ангиотензиновых рецепторов.
В то же время, говоря о патогенезе АГ при СД, нельзя забывать и о том, что при СД типа 2 АГ носит объемзависимый характер, поскольку за счет снижения почечной экскреции Na и воды увеличивается объем циркулирующей крови. Кроме того, больных как СД типа 1 , так и СД типа 2 отличает чрезвычайно высокая солечувствительность, что требует включения диуретиков в состав комбинированной терапии.
Особую группу антигипертензивных средств представляют тиазидоподобные диуретики, одним из наиболее эффективных представителей которых является индапамид (Арифон ретард). Этот препарат обладает незначительной диуретической активностью, но выраженным антигипертензивным свойством, а также ему свойственна абсолютная метаболическая нейтральность (отсутствие воздействия на показатели углеводного и липидного обмена).
Компанией «Сервье» создана фиксированная комбинация ингибитора АПФ (периндоприла) и тиазидоподобного диуретика (индапамида ретард), которая получила название Нолипрел. В ранее проведенных исследованиях Нолипрел зарекомендовал себя как высокоэффективный антигипертензивный и органопротективный препарат.

В СВЕТЕ НЕРЕШЕННЫХ ВОПРОСОВ…

Несмотря на наличие большого количества исследований, доказывающих эффективность применения антигипертензивной терапии у пациентов с СД типа 2, остаются нерешенными чрезвычайно важные вопросы:
- Каков должен быть контроль АД у больных СД? Есть ли дополнительные преимущества по предупреждению развития ССЗ при снижении САД ниже 145 мм рт. ст.?
- Нужно ли назначать антигипертензивные препараты больным СД с исходно нормальным уровнем АД с целью профилактики развития сосудистых осложнений?
- Нужно ли усиливать антигипертензивную терапию у пациентов, уже получающих терапию ингибиторами АПФ?
- Есть ли преимущества в назначении комбинации малых доз антигипертензивных препаратов?
- Наконец, есть ли преимущества более интенсивного контроля гликемии (НbА1с < 6.5%) в профилактике сосудистых осложнений СД?
Чтобы получить ответы на эти вопросы, и было предпринято крупномасштабное расследование ADVANCE, которое проводилось в течение 4,3 года в 20 странах на базе 215 центров, в том числе 7 центров России (координаторами в РФ являлись академики РАН и РАМН И.И. Дедов и Е.И. Чазов). В целом по миру в него были включены 11 140 больных СД типа 2 с повышенным риском развития ССЗ.
Основной целью исследования было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макро- и микрососудистых осложнений при СД типа 2. По своему дизайну ADVANCE является многоцентровым рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием бифакториального дизайна. Всем участникам была назначена интенсивная антигипертензивная терапия, при этом часть больных получала препарат Нолипрел, другая часть — вместо Нолипрела получала плацебо. Рандомизации больных в исследование предшествовал 6-недельный период, когда всем пациентам в дополнение к уже принимаемой гипотензивной терапии назначался приём препарата Нолипрела (фиксированной комбинации периндоприла 2,0 мг и индапамида 0,625 мг) с целью оценить переносимость указанной комбинации; затем пациенты переводились на прием препарата Нолипрела форте (периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг).
В группе активной сахароснижающей терапии для достижения целевого уровня НbA1c (<6.5%) использовалось добавление к стандартной сахароснижающей терапии препарата Диабетон МВ (гликлазид модифицированного высвобождения) производства компании «Сервье». В дальнейшем с целью достижения целевого уровня НbA1c предусматривалось добавление к терапии или увеличение дозы метформина, и\или, тиазолидиндионов, и\или глинидов и\или, при необходимости, инсулинотерапии.

ПОЧЕМУ ДИАБЕТОН МВ?

Именно он является единственным среди производных сульфонилмочевины препаратом с доказанным эффектом восстановления физиологической секреции инсулина. В ряде исследований доказано, что Диабетон МВ восстанавливает нарушенную первую фазу секреции инсулина у больных СД типа 2, а фармакокинетика данного препарата адаптирована к циркадным (суточным) колебаниям гликемии. Всё это позволяет успешно контролировать гликемию и в целом колебания гликемии в течение суток приблизить к норме. Если учесть, что восстановлением ранней фазы секреции мы упреждаем постпрандиальную гликемию (а роль ее в развитии сердечно-сосудистых осложнений доказана крупным исследованием DECODE!), становится ясно, что Диабетон МВ достоверно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, являющихся основной причиной смерти при СД типа 2.
В течение исследования регистрировалась частота следующих основных показателей:
- макрососудистые осложнения: нефатальные инсульты и инфаркты миокарда или смерть в результате любого сердечно-сосудистого заболевания, включая, внезапную смерть;
- микрососудистые осложнения: впервые возникшая, либо прогрессирующая нефропатия или диабетическая ретинопатия;
- частота комбинированной конечной точки макрососудистых и микрососудистых осложнений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования, доложенные в Вене в сентябре 2007 года, связаны с применением Нолипрела. Ожидается, что данные по применению Диабетона МВ будут оглашены в сентябре 2008 года в Риме, в рамках ежегодного Конгресса EASD.
При анализе сформированные в процессе рандомизации группы достоверно не различались по возрасту, уровню исходного АД (как систолического, так и диастолического), степени компенсации углеводного обмена, наличию в анамнезе микро- и макрососудистых осложнений, степени выраженности микроальбуминурии, частоте применения следующих групп препаратов: ингибиторов АПФ и других антигипертензивных средств, пероральных сахароснижающих средств, статинов и других групп липидоснижающих препаратов, а также ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянтов.
Таким образом, терапия Нолипрелом либо плацебо была подключена к базовой терапии. В процессе периода наблюдения отмечено преимущественное, с высокой степенью достоверности, снижение систолического АД (САД) в группе периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо: 134,7 мм рт.ст. и 140,3 мм рт.ст., а также диастолического АД (ДАД) 74,8 мм рт.ст. а 77,0 мм рт.ст.
По истечении 4-х лет лечения в группе интенсивного контроля АД отмечено достоверное снижение:
- относительного риска всех причин смертности на 14%;
- риска развития смерти в связи с кардиальной патологией на 18%;
- других причин смерти на 8%;
- риска развития микро- и макрососудистых осложнений в комбинации на 9% ;
- риска развития и прогрессирования почечной патологии на 21 %.
Таким образом, результаты ADVANCE позволяют утверждать преимущество дополнительного применения Нолипрела (фиксированной комбинации периндоприл/индапамида) перед традиционной антигипертензивной терапией в плане снижения риска смертности и риска основных макро- и микрососудистых осложнений, а именно: статистически значимое снижение риска коронарных событий в целом, а также снижение риска прогрессирования нефропатии и возникновения/прогрессирования микроальбуминурии. На заданные исследователями вопросы получены положительные ответы. А это дает право на проведение активной антигипертензивной терапии на практике и достижение строгого контроля АД, применение терапии во всех группах пациентов, в том числе и без АГ, и назначение профилактического лечения ингибиторами АПФ ввиду их хорошей переносимости.
ADVANCE означает в английском языке «продвижение вперед», прорыв. Это действительно прорыв в профилактике и лечении грозных осложнений диабета. С учетом прогнозируемого роста распространенности СД типа 2 к 2025 году на 55%, полученные в исследовании данные будут способствовать при практическом применении значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Профессор Марина Шестакова, директор Института диабетаЭндокринологического научного центра Росмедтехнологий<>